Doutor Simão Bacamante, médico com uma prestigiosa carreira na Europa e no Brasil, decide regressar ao Brasil com o ideal de auxiliar a população. Lá, seduzido pelo estudo da mente humana e da psiquiatria, ele cria o manicômio Casa Verde para tratar todos os que sofrem de transtornos mentais.
Até aí, nenhum problema. Porém, pouco a pouco, a obstinação do médico por encontrar e tratar todos os doentes mentais da cidade faz com que qualquer um possa ser considerado como possível paciente e internado na tal casa de orates.
Como o número de reclusos não para de crescer, a população começa a se revoltar contra o médico, pois todos acreditam que podem ser os próximos da lista, já que o alienista parece não ter critérios muito bem definidos em sua obsessão de livrar a cidade da loucura.
Mas, afinal de contas, qual é a fronteira entre a normalidade e a loucura? E quem seria o verdadeiro louco nesta incrível história, que só um gênio como Machado de Assis poderia criar?